Am nächsten Morgen ging es weiter mit einem Blick in die Zukunft. Das Thema „Klinische Studien" stand auf dem Programm. PD Dr. Manfred Johannsen von der Charité in Berlin begann den neuen Tag mit der Frage „Was ist eine klinische Studie eigentlich?"
Es handelt sich dabei um „Erforschung des Einflusses einer medizinischen Behandlung auf eine Krankheit in einem kontrollierten experimentellen Umfeld am Menschen", erläuterte Dr. Johannsen in Bad Soden.
Fachbegriffe und ihre Bedeutung
Die Studien können unterschiedlich aufgebaut sein, man spricht auch vom Studiendesign. Einige Fachbegriffe zu diesem Thema sind in den Abbildungen und in der Folge näher erklärt.
Das zu untersuchende Medikament wird von den Medizinern häufig auch als „Verum" bezeichnet, wohingegen Placeob ein „Scheinmedikament" ist, also kein Wirkstoff beinhaltet.
Die meisten Studien sind randomisiert, das heißt, dass die Patienten per Zufall in die Vergleichsarme aufgeteilt werden - meist wissen weder der Arzt noch der Patient, ob ein Placebo oder der Wirkstoff eingenommen wird (doppelblind). Der Vorteil dabei ist, dass die Beteiligten bei der Auswertung der Ergebnisse nicht voreingenommen sein können, was ggf. zu einer Verfälschung der Ergebnisse führen kann.
Bei einer prospektiven Studie ist vorher eine Fragestellung, also ein Ziel bekannt, zu dem bestimmte Daten erhoben werden. Retrospektiv bedeutet, dass sich im Nachhinein oder während der Untersuchung Fragestellungen ergeben haben, die vor Beginn der Studie unklar waren. Die Daten werden im Nachhinein dazu nochmals ausgewertet und ggf. weitere Untersuchungen oder Studien zu dieser Thematik initiiert.
Von der Planung einer Studie bis zur Ergebnisauswertung
Die Planung und Durchführung einer Studie läuft nach klaren Vorgaben und Schritten:
• Festlegung eines Studienprogramms: Zielrichtung und grobe Planung
• Studienprotokoll: Festlegung von
o Zielen und zu überprüfender Hypothese (Annahme)
o Studiendesign
o Behandlung (Medikament, Dosierung etc.)
o statistischen Auswertmethoden
o Ein- und Ausschlusskriterien für Patienten
o zu erhebenden Messwerten (Blutwerte, Untersuchungen, spezielle Messungen)
o Visitenplanung (an denen Messwerte erhoben werden)
o Abbruchkriterien für einen Patienten
• Genehmigung des Studienprotokolls durch Behörden
• Patientenrekrutierung
• Durchführung der Studie
• Statistische Analyse
Wieviele Patienten in die Studie eingeschlossen werden sollten - also die Größe des Patientenkollektivs - richtet sich nach dem zu erwartenden Unterschied zwischen den beiden zu vergleichenden Medikamenten, z.B. in Bezug auf die Wirksamkeit. Je größer der zu erwartende Unterschied ist, desto kleiner kann die Patientengruppe sein, denn dieser Unterschied wird schnell sichtbar werden. Je kleiner der zu erwartende Unterschied, desto größer muss die Patientengruppe sein.
Man unterscheidet Studien auch nach dem „Untersuchungsobjekt": handelt es sich um ein Arzneimittel, so spricht man von einer Arzneimittelgesetz-Studie (AMG-Studie). Handelt es sich jedoch um ein neues Verfahren oder physikalische Anwendungen, spricht man von so genannten MPG-Studien (Medizinproduktegesetz-Studien). Generell können im Rahmen der AMB-Studien nicht nur Medikamente, sondern auch Operations-Methoden untersucht werden.
Ethische Grundlagen und Voraussetzungen
Vor der Durchführung einer Studie müssen verschiedene ethische Grundlagen erfüllt sein. Diese wurden in verschiedenen Erklärungen und Schriften festgelegt. Dazu gehört die Deklaration von Helsinki 1996, der Nürnberger Kodex von 1947, die Berufsordnung für Ärzte, das Arzneimittelgesetz, die Ethikkommission und die Good Clinical Practice (Schulung für Ärzte).
Diese Grundsätze legen fest, dass die Studien nur zum Nutzen der Patienten durchgeführt werden dürfen, diese umfassend aufgeklärt werden müssen, einwilligen müssen etc. In der Ethikkommission wird die Studie durch Ärzte, Laien und Wissenschaftler auf „Herz und Nieren" auf Durchführbarkeit und Sinnhaftigkeit unter ethischen Gesichtspunkten geprüft. Sämtliche Grundsätze und Voraussetzungen müssen erfüllt sein, damit die Studie durchgeführt und die Studienergebnisse in Fachzeitschriften veröffentlicht werden können.
Studien und ihre Phasen
Bevor ein Medikament jedoch in die klinische Prüfung am Menschen gehen kann, müssen Sicherheit und Verträglichkeit in Versuchen mit Zellkulturen und im Tiermodell getestet werden. Danach werden so genannte klinische Studien durchgeführt. Man unterscheidet vier verschiedene Phasen.
In einer Phase-I-Studie werden Patienten mit häufig unterschiedlichen Erkrankungen eingeschlossen. Hier werden in erster Linie die Sicherheit, die Verträglichkeit, die Beziehung von Dosis und Wirksamkeit sowie die Verteilung und Verweildauer des Wirkstoffs im Körper untersucht. Die Wirksamkeit steht hier noch nicht im Vordergrund. Diese Studien werden meist an ca. 10 bis 30 Teilnehmern durchgeführt.
In eine Phase-II-Studie werden Patienten mit bestimmten Erkrankungen eingeschlossen. Hier werden die Wirkung, die Dosierung und die Darreichungsform (Tabletten, Infusion etc.) untersucht, um einen Anhaltspunkt für die Wirksamkeit zu bekommen. Die Studiendesigns können unterschiedlich sein: Prüfung des Wirkstoffs ohne Vergleichsarm, mit Vergleichsarm und mit oder ohne Cross-Over-Möglichkeit (Wechsel des Untersuchungsarms bei Fortschreiten der Erkrankung). Bei einer Cross-Over-Möglichkeit kann überprüft werden, welche Abfolge der Medikamente ggf. wirksamer ist.
In Phase-I- und Phase-II-Studien werden die geforderten Patientenzahlen von ca. 10 bis 100 (Phase I) bzw. 100 bis 500 (Phase II) selten erreicht. Dies muss bei einer anschließenden Veröffentlichung angegeben werden.
Bei der Phase-III-Studie handelt es sich um eine Vergleichsuntersuchung zwischen dem neuen Medikament und dem bisherigen Standard. Dies kann entweder die bisherige Standardtherapie („best supportive care") oder keine Therapie sein. In letzterem Fall wird Placebo gegeben. Man spricht auch von einem „Kontrollarm". In der Phase-III-Studie wird die Wirksamkeit der Substanz, die Sicherheit und die Unbedenklichkeit an mindestens 500 Patienten untersucht. Hier können auch spezialisierte und zertifizierte niedergelassene Praxen teilnehmen. Sind die Studienergebnisse überzeugend, so wird das Medikament bei den entsprechenden Gesundheitsbehörden zur Zulassung eingereicht. In Deutschland ist das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (Bfarm) zuständig, in Europa die European Medicines Agency (EMEA) und in den USA die Food and Drug Administration (FDA).
Nach der Zulassung sind noch weitere Untersuchungen vorgeschrieben, die Phase-IV-Studien. Hier muss das Medikament bei in einem breiteren Kreis von Patienten beobachtet werden. Dabei können wichtige und interessante Informationen gewonnen werden.
So wurden beispielsweise Patienten mit Hirnmetastasen oder nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinom aus den meisten Studien mit Sunitinib oder Sorafenib ausgeschlossen. Daher war lange Zeit unklar, wie diese Patienten behandelt werden sollten bzw. ob die Substanzen in dieser Situation wirksam sein könnten. In den nach der Zulassung folgenden Phase-IV-Studien durften alle Patienten teilnehmen. Daher ist heute bekannt, dass eine Behandlung mit diesen Medikamenten bei Betroffenen mit Hirnmetastasen nach Bestrahlung wirksam sein kann. Zudem hat man festgestellt, dass die Wirkstoffe Sunitinib, Sorafenib und Temsirolimus auch bei Patienten mit papillärem Nierenzellkarzinom eingesetzt werden können.
"Daher ist die Teilnahme der Patienten an klinischen Studien sehr wichtig, denn nur so können neue Medikamente untersucht und schließlich zugelassen werden, um anderen Betroffenen zu helfen", so Dr. Johannsen.
Vielen Dank an PD Dr. Johannsen für sein Engagement und für diesen umfassenden und informativen Vortrag!
