MIT KLEINEN MOLEKÜLEN GEGEN DEN KREBS
Wie bereits im Vortrag von Professor Roigas zum Ausdruck kam, gab es auch auf dem Gebiet der medikamentösen Therapieoptionen ebenfalls wichtige Erfolge: allein in den letzten zwei Jahren wurden vier verschiedene Substanzen zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms zugelassen.
Frau Professor Jäger ist Onkologin und Chefärztin der Klinik für Onkologie und Hämatologie am Nordwest Krankenhaus in Frankfurt am Main. Sie stellte in ihrem Vortrag diese neuen Therapien mit ihren Wirkmechanismen vor.
Vor 2006 limitierte Therapieoptionen
In der Zeit vor 2006 gab es nur sehr wenige systemische Behandlungsmöglichkeiten: Interferon und Interleukin-2, also Immuntherapeutika, kommen auch heute noch in Einzelfällen zum Einsatz und können - allerdings eher selten - zu einer deutlichen Rückbildung der Tumoren oder gar zu einer Heilung führen. Nur ein einziges Chemotherapeutikum, Vinblastin, konnte in wenigen Fällen Erfolge vorweisen. Es wurde häufig in Kombination mit Interferon-alpha eingesetzt.
Insgesamt profitierten jedoch nur wenige Patienten von den Therapien. Bei unter 15% der Betroffenen konnte ein Tumorrückgang um 50% oder mehr verzeichnet werden (Remissionsrate). Daher ist es heute eine große Erleichterung, dass inzwischen vier neue Therapieoptionen zugelassen sind.
Neue Therapieansätze mit Target Therapien
Bei diesen neuen Medikamenten handelt es sich um so genannte "Target Therapien" oder zielgerichtete Therapien, die in die Ursache der Erkrankung zielgenau eingreifen.
Ein wichtiger Ansatzpunkt für diese Therapien ist der Defekt des von-Hippel-Lindau-Gens. Durch diese Störung kommt es in der Folge zur Ausbildung verschiedener Wachstumsfaktoren. Diese sind für unterschiedliche Funktionen des Zellwachstums oder für die Verbesserung der Zellumgebung zuständig, z.B. durch Ausbildung von Blutgefäßen. Sie können aber auch das Wachstum von Krebszellen fördern.
Die Wachstumsfaktoren setzen durch Bindung an die Zelle verschiedene Signalketten innerhalb der Zelle in Gang, die zum Zellwachstum führen. Aufgabe der neuen Substanzen ist es, diese Faktoren so zu beeinflussen, dass sie ihren Effekt verlieren. Sie blockieren die Signalkaskade an unterschiedlichen Ansatzpunkten. So verhindern sie eine Aktivität bezüglich Teilung, Ausbreitung, Ausbildung von Blutgefäßen und sogar Metastasierung.
Eine Möglichkeit der Tumorhemmung ist die Bindung des Wachstumsfaktors VEGF, bevor dieser an den Rezeptor auf der Zelloberfläche aufsetzen kann. Somit wird verhindert, dass die entsprechenden Wachstumssignale an den Zellkern gesendet werden. Dieser Wirkmechanismus liegt bei dem Antikörper Bevacizumab (Avastin®) vor.
Haben die Wachstumsfaktoren bereits an den entsprechenden Rezeptor gebunden und so die Signalkaskade in Gang gesetzt, kann in die Signalübertragung in der Zelle eingegriffen werden. Dies tun die drei anderen neuen Substanzen an verschiedenen Stellen. Sorafenib (Nexavar®) und Sunitinib (Sutent®) wirken an einem Signalweg, Temsirolimus (Torisel®) wirkt an einem alternativen Signalweg. Alle Wirkstoffe wurden bisher alleine eingesetzt.
Frau Professor Jäger stellte die wichtigsten Erkenntnisse aus den Zulassungs-Studien (Phase III) vor, die mit einer großen Anzahl von Patienten durchgeführt wurden.
Der Wirkstoff Sorafenib
Das Medikament Sorafenib wurde in einer Phase-III-Studie (TARGET) gegen Placebo (Scheinmedikament) geprüft. Die Patienten mussten bestimmte Kriterien erfüllen, um an der Studie teilnehmen zu können. So hatten alle Studienpatienten bereits eine systemische Therapie, die Immuntherapie, erhalten - zum Zeitpunkt der Durchführung der Studie war die Immuntherapie der Standard. Sorafenib war in diesem Fall die „Zweilinientherapie".
Die Daten haben gezeigt, dass die Patienten, die in der Studie Sorafenib erhalten hatten, mit 84% einen größeren Vorteil hatten als die Patienten unter Placebo. Die Patienten unter dem Wirkstoff blieben doppelt so lange ohne ein Fortschreiten der Erkrankung als die Patienten unter Placebo. Diese Daten führen schließlich auch zur Zulassung von Sorafenib in der Zweitlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms.
Der Wirkstoff Sunitinib
Sunitinib wirkt - ebenso wie Sorafenib - innerhalb der Zelle, nachdem VEGF an den VEGF-Rezeptor gebunden hat. Es blockiert ebenfalls intrazelluläre Wege. In der Zulassungs-Studie (Phase III) wurden - im Gegensatz zur Sorafenib-Studie - Patienten aufgenommen, die vorher keine andere Therapie erhalten hatten („Erstlinientherapie"). Der Wirkstoff Sunitinib wurde hier mit der bisherigen Standardtherapie, der Immuntherapie, verglichen. Ziel der Studie war es, herauszufinden, ob das Fortschreiten der Erkrankung mit Sunitinib im Vergleich zur Immuntherapie verzögert werden kann.
Die Ergebnisse haben gezeigt, dass deutlich mehr Patienten unter Sunitinib eine objektive Tumorrückbildung (mehr als 50% über einen bestimmten Zeitraum) hatten als unter der Immuntherapie. Diese Ergebnisse haben schließlich auch zur Zulassung - diesmal in der Erstlinientherapie und auch nach Versagen einer anderen Erstlinientherapie - geführt.
Der Wirkstoff Bevacizumab
Das Nierenzellkarzinom ist durch ein stark ausgebildetes Gefäßsystem gekennzeichnet - offenbar ist der Tumor von einer großen Blutversorgung abhängig. Diese Erkenntnis hat man sich bei der Entwicklung eines weiteren Medikaments zunutze gemacht. Ab einer bestimmten Größe - ca. 200 µm - benötigt ein Tumor eine eigene Blutversorgung, andernfalls kann er nicht überleben.
Dazu bildet der Tumor den Wachstumsfaktor VEGF, der die Gefäße in der Umgebung dazu anregt, neue Blutgefäße zum Tumor zu bilden, um diesen zu versorgen. So stellt der Tumor sicher, dass er weiter wachsen und VEGF bilden kann. Zudem hat er über die Anbindung an das Gefäßsystem die Möglichkeit, sich auf den ganzen Körper auszubreiten. Der Antikörper Bevacizumab kann das frei werdende VEGF abfangen und so verhindern, dass es sich an die Rezeptoren der Gefäßzellen setzen kann. Ein weiteres Wachstum der Gefäßzellen wird somit verhindert und die Blutversorgung des Tumors bildet sich zurück. Der Krebs wird praktisch ausgehungert und verliert - zum Teil deutlich - an Größe.
In der Phase-III-Studie wurde die Wirkstoffkombination aus dem Antikörper Bevacizumab und Interferon-alpha mit Interferon-alpha alleine verglichen. Die Patienten durften noch nicht mit einer anderen Therapie behandelt worden sein, um an der Studie teilnehmen zu können. Die Bevacizumab-Gruppe zeigte ein deutlich höheres Ansprechen. Die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung wurde im Vergleich zu Interferon verdoppelt. Diese Daten führten letztendlich zur Zulassung der Wirkstoffkombination aus Interferon und Bevacizumab in der Erstlinientherapie.
Der Wirkstoff Temsirolimus
Der letzte kürzlich zugelassene Wirkstoff ist Temsiroliums. Er blockiert einen alternativen Signalweg, den mTOR-Weg, innerhalb der Zelle. In die Phase-III-Studie wurden Patienten aufgenommen, die einige (mindestens 3 von 6) Faktoren aufwiesen, die als ungünstig für die Prognose gelten. Hier wurde auch die Frage untersucht, ob eine Entfernung des Primärtumors eine Rolle spielt. Verglichen wurden drei Therapiestrategien: die alleinige Therapie mit Temsirolimus, die alleinige Behandlung mit Interferon und eine Kombination aus Temsirolimus (niedrigere Dosierung) und Interferon.
Die Patienten, die Temsirolimus alleine bekommen hatten, hatten im Vergleich die beste Überlebenszeit. Auch die Zeit bis zu einen Krankheitsfortschritt war unter Temsirolimus deutlich besser im Vergleich zu Interferon bzw. Interferon+Temsirolimus. Dies führte zur Zulassung des Medikaments für Patienten mit einer ungünstigen Krankheitssituation.
Paradigmenwechsel in der Therapie des Nierenzellkarzinoms
„Diese vier neuen Medikamente haben die Therapie des Nierenzellkarzinoms revolutioniert", so Professor Jäger. „Und wir sind noch nicht am Ende! Die Daten, die für jedes einzelne dieser Medikamente erhoben wurden, sind deutlich besser als das, was bis vor wenigen Jahren in der Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms möglich war."
Die Nebenwirkungen sind für alle Medikamente - insbesondere im Vergleich zur klassischen Chemotherapie - moderat. Eine häufige Nebenwirkung, die nicht nur das Nierenzellkarzinom, sondern auch viele andere Tumorarten betrifft ist, das so genannte Fatigue- oder Müdigkeitssyndrom. Es ist nicht geklärt, ob es durch die Therapie oder durch den Tumor selbst verursacht wird.
Es zeichnet sich immer mehr ab, dass die neuen Therapien dauerhaft gegeben werden sollten, wenn sich eine Wirksamkeit abzeichnet. Dies steht im Gegensatz un den alten Medikamenten, die man irgendwann abgesetzt hat, wenn sie sich als wirksam erwiesen haben. Somit können selbst vergleichsweise geringe Nebenwirkungen, die jedoch dauerhaft bestehen, zur Belastung werden. In diesem Falle sollte mit dem behandelnden Arzt besprochen werden, ob eine Dosisreduktion möglich ist. Hier gilt jedoch: die Möglichkeit einer Dosisreduktion ist insofern begrenzt, als dass die Wirksamkeit nach wie vor gegeben sein muss.
Generell muss die Situation individuell betrachtet werden. Derzeit wird in Expertenkreisen versucht, die Patienten in verschiedene Alters- oder Risikokategorien einzuteilen, um zu unterscheiden, welche Primärtherapie für den einzelnen Patienten die vielleicht beste ist. Da jedoch momentan ständig neue Daten veröffentlicht werden, ist eine solche Einteilung daher sehr schwierig.
Allgemein lässt sich jedoch sagen, dass die Immuntherapien nur für Patienten infrage kommen, die nur Lungenmetastasen, die sehr klein und wenig sind, haben, die klarzellige Histologien haben und die in gutem Allgemeinzustand sind.
Für die anderen Therapien muss man sich nach dem derzeitigen Zulassungsstatus richten. Letztendlich muss auch die Möglichkeit einbezogen werden, dass die Erkrankung fortschreitet. Dann stellt sich die Frage, was dann das beste zweite Medikament ist. Dies sind Fragen, die noch nicht geklärt sind. Generell besteht die Möglichkeit der Teilnahme an einer Studie von bereits zugelassenen oder neuen Substanzen.
Vielen Dank an Frau Professor Jäger für ihr Engagement und für diesen umfassenden und informativen Vortrag!
