Bei einem fortgeschrittenen Stadium (UICC Stadien 3 und 4) wird unterschieden in verschiedene Ausgangslagen: lokal fortgeschritten und metastasiert.
Nach der TNM-Klassifikation handelt es sich um ein lokal fortgeschrittenes Stadium, wenn der Tumor nicht mehr lokal auf die Niere begrenzt ist (TNM-Klassifikation ab T3) und sich ausbreitet (z.B. Befall des umliegenden Weichgewebes oder der Hohlvene).
Bei einem metastasierten Stadium liegen bereits Absiedlungen des Tumors (Metastasen) in Lymphknoten oder anderen Organen vor (TNM-Klassifikation N1 und M1).

Auch im fortgeschrittenen Stadium geht die Empfehlung dahin, dass immer versucht werden sollte, alle Tumoren aus dem Körper zu entfernen, sofern eine Operation möglich und sinnvoll ist.

Im Allgemeinen wird nur noch bei sehr großen Tumoren, bei denen der größte Teil der Niere befallen ist, die gesamte Niere mitsamt dem umgebenden Gewebe entfernt (radikale Tumornephrektomie).
Bei einer voll funktionsfähigen zweiten Niere übernimmt diese die Entgiftungsfunktion und dem Patienten entstehen dadurch keine gesundheitlichen Nachteile.

Ausschlaggebend, welche Operationsvariante eingesetzt wird, ist jedoch immer die Größe und die Lage des Tumors und wird im Einzelfall entschieden.

Sollte eine Operation aus verschiedenen Gründen nicht infrage kommen, stehen weitere lokale Therapieverfahren zur Verfügung, um den Tumor zu behandeln. Dazu gehören die Embolisation (therapeutischer Gefässverschluss), die Radiofrequenzablation (Zerstörung des Tumors durch Hitze), und die Kryoablation (Zerstörung des Tumors durch extreme Kälte) sowie weitere Verfahren, die bisher als experimentell gelten und daher nicht als Standardbehandlung angesehen werden können.